Uma pesquisa inovadora revelou um circuito molecular de três partes que alimenta o crescimento agressivo do câncer de pâncreas, uma das formas mais mortais da doença. Cientistas do Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) identificaram uma forma de interromper essa alça oculta, oferecendo uma nova direção para tratamentos mais eficazes contra o adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC).
O câncer de pâncreas é notório pela dificuldade de tratamento e pela alta letalidade, com a maioria das estratégias focando na mutação do gene KRAS. No entanto, muitos tumores de PDAC desenvolvem resistência a essas terapias, evidenciando a necessidade urgente de novos alvos moleculares. A descoberta do CSHL, publicada na revista Molecular Cell, sugere que combinar tratamentos que atinjam múltiplos pontos pode superar essa resistência.
A investigação aprofunda-se em dados de um estudo anterior de 2023, onde a equipe do Professor Adrian Krainer identificou a proteína SRSF1 como um gatilho inicial na formação do tumor de PDAC. A nova análise, liderada pelo ex-aluno de pós-graduação Alexander Kral, demonstra que a SRSF1 não atua isoladamente, mas como parte de um complexo sistema que impulsiona a agressividade do câncer.
A engrenagem molecular do câncer de pâncreas
O circuito de auto-reforço do câncer envolve três oncogenes cruciais: SRSF1, Aurora quinase A (AURKA) e MYC. Neste sistema, a SRSF1 controla a AURKA ao alterar a forma como suas instruções genéticas são processadas, um mecanismo conhecido como “splicing alternativo”. Isso resulta em níveis elevados de AURKA, que por sua vez estabiliza e protege a proteína MYC.
A proteína MYC, um potente motor da divisão celular, então estimula a produção de SRSF1, reiniciando o ciclo e permitindo que a alça promotora do câncer continue inabalável. “Pedaços desse circuito eram conhecidos anteriormente, mas não tínhamos a imagem completa até agora”, explica o Professor Adrian Krainer, destacando a complexidade e a importância da descoberta. O entendimento do papel do splicing alternativo da AURKA foi o ponto de virada para buscar formas de desmantelar essa engrenagem.
Colapsando o circuito: uma nova estratégia terapêutica
Para interferir nesse processo, a equipe do CSHL desenvolveu um oligonucleotídeo antissenso (ASO) projetado para alterar o splicing da AURKA. Os ASOs são moléculas sintéticas curtas que o laboratório de Krainer tem vasta experiência em desenvolver, tendo criado o Spinraza, o primeiro tratamento aprovado pela FDA para atrofia muscular espinhal, utilizando uma abordagem semelhante.
Em testes com organoides de tumores pancreáticos humanos, o tratamento com o ASO não apenas bloqueou o splicing da AURKA, como esperado, mas causou um efeito muito mais dramático. O circuito inteiro que impulsiona o câncer entrou em colapso. As células tumorais perderam sua viabilidade e ativaram a apoptose, uma forma de morte celular programada. “É como matar três coelhos com uma cajadada só”, afirma Krainer. “SRSF1, AURKA e MYC são todos oncogenes que contribuem para a progressão do PDAC. Ao mirar apenas o splicing da AURKA com nosso ASO, vemos a perda dessas outras duas moléculas também”.
Embora o uso potencial em pacientes ainda esteja distante e exija refinamento adicional e testes extensivos, esta pesquisa fundamental, divulgada pelo ScienceDaily, representa um avanço significativo. Ela reflete uma mudança na forma de pensar o tratamento do câncer de pâncreas, focando em desmantelar a lógica interna que os tumores usam para se sustentar, em vez de perseguir mutações isoladas. A trajetória do Spinraza demonstra que a pesquisa básica sobre o splicing de RNA pode, um dia, salvar milhares de vidas.
