Uma descoberta recente aponta que um subproduto da vitamina A, o ácido retinoico all-trans, pode estar silenciosamente desarmando o sistema imunológico e permitindo que tumores evitem o ataque, além de enfraquecer vacinas contra o câncer. Pesquisadores do Instituto Ludwig para Pesquisa do Câncer, ligado à Universidade de Princeton, desenvolveram um fármaco experimental que inibe essa via, impulsionando dramaticamente as respostas imunes em estudos pré-clínicos.
Por décadas, os metabólitos da vitamina A, conhecidos como retinoides, geraram debates devido aos seus efeitos mistos na saúde e na doença. As novas descobertas, detalhadas em dois artigos científicos, esclarecem essa controvérsia e abrem caminho para uma nova estratégia no combate oncológico. A pesquisa, divulgada em 16 de janeiro de 2026, destaca o papel inesperado da vitamina A na modulação da resposta imune antitumoral.
A equipe de cientistas também desenvolveu os primeiros medicamentos experimentais projetados para desativar a via de sinalização celular desencadeada pelo ácido retinoico. Essa abordagem representa um avanço significativo, considerando os desafios históricos na criação de fármacos que bloqueiem com segurança a sinalização dos retinoides.
O mecanismo de evasão tumoral pela vitamina A
O estudo publicado na Nature Immunology, liderado pelo pesquisador Yibin Kang e o estudante de pós-graduação Cao Fang, revelou que o ácido retinoico produzido por células dendríticas (DCs) – células imunes cruciais para ativar as defesas – pode reprogramá-las de modo a promover uma tolerância aos tumores. Isso reduz significativamente a eficácia das vacinas de células dendríticas, um tipo de imunoterapia que busca treinar o sistema imune para reconhecer e atacar o câncer.
O ácido retinoico é gerado por uma enzima chamada ALDH1a3, frequentemente encontrada em altos níveis em células cancerosas humanas. Uma enzima relacionada, a ALDH1a2, produz ácido retinoico em certas subpopulações de DCs. Uma vez produzido, o ácido retinoico ativa um receptor dentro do núcleo celular, iniciando uma cascata de sinalização que altera a atividade gênica. No intestino, esse processo é conhecido por promover a formação de células T reguladoras (Tregs), que ajudam a prevenir reações autoimunes prejudiciais.
Até agora, a compreensão de como o ácido retinoico afeta as próprias células dendríticas era limitada. As DCs desempenham um papel central na coordenação das respostas imunes, monitorando continuamente o corpo em busca de sinais de infecção ou câncer. Ao detectar perigo, elas processam fragmentos de proteínas anormais e os apresentam como antígenos às células T, que então buscam e destroem células doentes ou cancerosas.
Vacinas de células dendríticas são criadas coletando células imunes imaturas do sangue de um paciente e cultivando-as em laboratório junto com antígenos do tumor do próprio paciente. Essas células “preparadas” são então reintroduzidas no paciente com o objetivo de desencadear uma poderosa resposta imune antitumoral. No entanto, apesar das melhorias na identificação de antígenos de câncer adequados, essas vacinas frequentemente não atingem o desempenho esperado. Um enigma que a pesquisa de Kang e Fang, conforme relatado pelo ScienceDaily.com em 16 de janeiro de 2026, agora ajuda a desvendar.
Uma nova esperança: o fármaco KyA33
A equipe de Kang e Fang não apenas desvendou o mecanismo de supressão imune, mas também descreveu a criação e os testes pré-clínicos de um fármaco que bloqueia a produção de ácido retinoico tanto em células cancerosas quanto nas DCs. O composto, denominado KyA33, demonstrou melhorar o desempenho das vacinas de células dendríticas em estudos com animais e também mostrou potencial como imunoterapia independente para o câncer.
Um segundo estudo, liderado pelo ex-aluno de pós-graduação do laboratório Kang, Mark Esposito, e publicado na revista iScience, focou na concepção de fármacos que inibem a produção de ácido retinoico e desativam completamente a sinalização retinoide. A abordagem combinou modelagem computacional com triagem de medicamentos em larga escala, fornecendo a estrutura usada para desenvolver o KyA33. Este avanço é notável, pois visa uma via que resistiu ao desenvolvimento de medicamentos por décadas.
“Em conjunto, nossas descobertas revelam a ampla influência que o ácido retinoico tem na atenuação de respostas imunes vitalmente importantes ao câncer”, afirmou Kang. “Ao explorar esse fenômeno, também resolvemos um desafio de longa data na farmacologia, desenvolvendo inibidores seguros e seletivos da sinalização do ácido retinoico e estabelecendo provas de conceito pré-clínicas para seu uso em imunoterapia contra o câncer.”
A compreensão aprofundada do papel da vitamina A na modulação imune abre novas perspectivas para o tratamento do câncer. A capacidade de desativar a “camuflagem” do tumor, mediada por subprodutos da vitamina A, pode transformar a eficácia das imunoterapias e vacinas. Os próximos passos incluem a progressão dos estudos com o KyA33 para ensaios clínicos, que poderão validar o potencial dessa estratégia inovadora em pacientes humanos, oferecendo uma nova ferramenta no arsenal contra a doença.
